AMPKα1的下调有助于高脂饮食诱导的非酒精性脂肪肝

　　近期外泌体试验团队的实验人员报道了AMPKα1的下调有助于高脂饮食诱导的非酒精性脂肪肝(NAFL)。AMPKα1的下调通过增加外泌体的生物发生和分泌来增强白色脂肪组织(WAT)与肝脏之间的通讯。通过AMPK激活抑制WAT释放外泌体是治疗NAFL发展的新型治疗靶点。

　　外泌体是细胞分泌的纳米大小的生物小泡(30-100 nm)，它们含有来自亲本细胞的microRNA、mRNA和蛋白质。当外泌体被受体细胞内化后，它们通过传递其内部生物活性成分发挥调节作用。越来越多的证据表明，外泌体在细胞间通讯中起重要作用，包括免疫应答、肿瘤进展和细胞代谢。理解外泌体生物发生和异质性调节的分子机制是一项重大挑战。

　　脂肪组织(AT)是重要的内分泌器官，具有调节能量代谢的中心作用。肥胖引起的AT损伤和异位沉积是导致胰岛素抵抗、糖尿病和非酒精性脂肪肝(NAFL)的主要病理因素。值得注意的是，AT是外泌体的主要来源。例如，在培养的AT和脂肪细胞中观察到外泌体分泌。此外，肥胖显著增加了体内AT的外泌体分泌。相反，与体重减轻相关的特定刺激(例如饥饿和雷帕霉素)会显著减少外泌体分泌。这些结果强烈表明，AT是循环外泌体的主要来源，而体重动态调节着循环外泌体的水平。由于肥胖与包括NAFL疾病在内的代谢紊乱的发生密切相关，因此必须确定AT衍生的外泌体在NAFL发生中的作用。

　　AMP活化蛋白激酶(AMPK)是细胞内一种普遍存在的能量感应酶，对于维持代谢稳态是至关重要的。AMPK的激活被认为可介导二甲双胍的有益作用，二甲双胍是全球使用非常广泛的抗糖尿病药物。有趣的是，肥胖动物和人类中WAT中AMPK活性降低。AMPK活性减弱对外泌体生物发生，货物含量和WAT脱落的影响尚不清楚。该研究报道了WAT中的AMPKα1激活通过消除外泌体的生物发生和分泌减轻了HFD诱导的NAFL。

　　在高脂饮食(HFD)或经二甲双胍或GW4869以及经AMP活化蛋白激酶(AMPKα1)floxed(Prkaα1fl/fl/WT)、Prkaα1-/-、肝组织特异性Prkaα1-/-或AT特异性Prkaα1-/-的小鼠AT中，监测外泌体成分、肝脂肪含量和肝功能。在培养的脂肪细胞和白色脂肪组织(WAT)中，AMPKα1的缺失通过提高肿瘤易感性基因101(TSG101)介导的外泌体生物发生而增加了外泌体释放和外泌体蛋白质。在用棕榈酸处理的脂肪细胞中，TSG101促进了CD36进入外泌体的分选。然后，含有CD36的外泌体被肝细胞内吞以诱导脂质蓄积和炎症。HFD诱导Prkaα1-/-和脂肪组织特异性Prkaα1-/-小鼠比野生型和肝特异性Prkaα1-/-小鼠更严重的脂质蓄积和细胞死亡。二甲双胍激活AMPK减少了野生型和肝脏特异性Prkaα1-/-小鼠的脂肪细胞介导的外泌体释放并减轻了脂肪肝的发展。此外，在Prkaα1-/-和脂肪细胞特异性Prkaα1-/-小鼠中，外泌体抑制剂GW4869的施用阻断了外泌体分泌并减轻了HFD诱导的脂肪肝。得出的结论是，HFD介导的AMPKα1抑制通过增加包含AT CD36的外泌体的数量来促进NAFLD。