Circ Res：大细胞外囊泡相关的Rap1参与动脉粥样硬化，或可用于诊断和治疗靶标

2020-08-11 11:50

来自法国的研究人员在Circulation Research杂志上发表文章，报道了由代谢综合征患者的大细胞外囊泡（MetS-1EV）携带的Rap1参与促进平滑肌细胞（SMC）的增殖、迁移、促炎性特征以及ERK5/p38途径的激活，从而导致血管炎症和重塑以及动脉粥样硬化。由MetS-1EV携带的Rap1可能是对心血管代谢危险因素诊断价值的新决定因素，并表明Rap1是对抗动脉粥样硬化发展的有希望的治疗靶标。

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代谢综合征（MetS）患者患动脉粥样硬化性心血管疾病的风险大约增加了两倍。该综合征被描述为腹部肥胖、胰岛素抵抗、高血压（BP）和与肥胖相关的血脂异常，包括低水平的HDL-胆固醇和高水平的甘油三酸酯。在动脉粥样硬化的早期，典型的人类动脉粥样硬化病变包含不同的细胞类型，包括与炎症反应和斑块形成有关的血管平滑肌细胞（SMC）、内皮细胞、成纤维细胞、巨噬细胞和泡沫细胞。血管SMC从中膜介质向内皮下区域的增殖和迁移，也称为新内膜形成，在血管重塑中起关键作用，血管重塑是血管增厚和闭塞的关键步骤。

近年来，研究发现细胞外囊泡（EV）与动脉粥样硬化病变发展的早期过程相关，包括内皮功能障碍、炎症、活性氧产生和单核细胞/巨噬细胞粘附。主要探究了两个EV亚型：从细胞膜起泡释放的大EV（lEV）和在多囊泡内体区室中产生的小EV（sEV）。研究表明，动脉粥样硬化患者的泡沫细胞源EV通过调节肌动蛋白的细胞骨架和黏着斑途径，从而促进SMC的迁移和粘附，这些内在作用是将EV内吞到SMC中，随后激活下游的ERK和Akt。关于MetS，该团队报道携带Fas配体的MetS患者的lEV（MetS-1EV）通过与内皮细胞上的Fas受体相互作用诱导内皮功能障碍。导致内质网与线粒体之间发生短暂的串扰，通过中性鞘磷脂酶的激活和一氧化氮（NO）的释放增加了细胞质和线粒体产生的活性氧。此外，循环的MetS-1EVs引起了氧化应激和促炎分子（例如单核细胞趋化蛋白-1（MCP-1）和诱导型一氧化氮合酶）的过度表达。然而，循环MetS-1EV对SMC的早期动脉粥样硬化的作用尚未见充分阐明。

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在该研究中，蛋白质组学分析表明，MetS-lEV中Rap1增加了>1.4倍，携带Rap1的lEV在体外诱导了主动脉SMC的迁移和增殖以及促炎性细胞因子的分泌。当lEV携带的Rap1被中和或药理抑制时，所有这些作用都将被消除。携带Rap1的lEV的水平与腰围和臀围、体重指数（BMI）、甘油三酯血症、胰岛素血症、高敏感性C反应蛋白（hs-CRP）和MetS患者狭窄风险增加相关。这些结果表明，lEV携带的Rap1对于与MetS相关的动脉粥样硬化的发展至关重要。高脂饮食（HFD）喂养的ApoE^-/-小鼠在循环的lEV中显示Rap1的表达增加，这也增强了SMC的增殖。另外，来自鼠和人动脉粥样斑块的lEVs在Rap1中富集。总之，该研究提出过量产生的Rap1⁺-lEVs是引起MetS的血管重塑和炎症导致动脉粥样硬化进展的原因。

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Rap1-lEVs的循环水平与在非代谢（nMetS）和代谢综合征（MetS）受试者中观察到的与临床指征之间的相关性

参考文献：

LargeExtracellular Vesicle-Associated Rap1 Accumulates in Atherosclerotic Plaques,Correlates with Vascular Risks and Is Involved in Atherosclerosis. CirculationResearch. 2020 Jun 16. doi: 10.1161/CIRCRESAHA.120.317086. Onlineahead of print.