SUMO修饰在膀胱癌淋巴转移中的作用

　　细胞外囊泡在肿瘤转移过程中发挥着重要作用，其携带的RNA、蛋白及脂质均可作用于受体细胞并改变受体细胞的功能状态，肿瘤细胞劫持了这一正常生理过程来协助自身进行远端转移。已有的研究表明肿瘤细胞来源的细胞外囊泡所携带不同膜蛋白可能决定了肿瘤细胞转移靶器官的倾向性。但是目前我们对于不同分子被分选进入细胞外囊泡的具体机制还知之甚少，尤其是关于肿瘤细胞如何将特定分子特异性分选进入细胞外囊泡的机制依旧存在很多空白。近日，外泌体试验团队介绍了SUMO化修饰在长链非编码RNA ELNAT1分选进入细胞外囊泡过程中的作用，并阐释ELNAT1介导膀胱癌细胞淋巴转移的具体机制。这一报道深化了我们对于膀胱癌淋巴转移机制的认识，并且为临床预测和诊治膀胱癌淋巴转移提供了潜在标志物和靶点。

　　膀胱癌(BCa)是泌尿生殖系统中非常普遍的恶性肿瘤之一。根据对肌肉的浸润情况，BCa会发展成两种不同的亚型，其中75%的病例产生非肌肉浸润性BCa(NMIBC)，另外25%的病例则会产生肌肉浸润性BCa(MIBC)，其中MIBC发生转移的风险更高。淋巴结(LN)转移被认为是BCa预后不良主要原因，同时也是BCa的主要转移途径，这使患者的5年生存率从77.6%降低到18.6%。先前的研究表明，淋巴管生成是肿瘤LN转移的关键和限速步骤，由于新生淋巴管的基底膜不完整，因此有利于肿瘤细胞侵入淋巴系统。尽管淋巴管生成在BCa LN转移中的关键作用已得到公认，但其调节机制仍需进一步阐明。细胞外囊泡(EVs)是内源性双层膜囊泡，可作为分子货物载体来调节细胞间的通讯，从而导致多种癌症的LN转移。细胞外囊泡具有高度特异性的融合特性和对受体细胞的摄取机制，从而能够对肿瘤和肿瘤微环境(TME)进行有针对性的调节，这对于肿瘤细胞与TME的信号交互至关重要，从而导致肿瘤转移。肿瘤细胞分泌的细胞外囊泡携带有独特的整联蛋白，这些整联蛋白特异地靶向器官特异性细胞并赋予转移器官倾向性。尽管如此，EV诱发的LN转移的潜在机制仍是未知之数，需要进一步研究。

　　SUMO化修饰(一开始被认为与泛素化修饰发挥相反的作用，即避免蛋白被降解。发现人因此采用日本运动“相扑”的英语发音命名该翻译后修饰)是至关重要的翻译后修饰，通过介导蛋白质稳定性和亚细胞定位来调节细胞内运输和信号转导。据报道SUMO修饰在EV包装中起重要作用，通过介导运输所需的内体分选复合物(ESCRT)介导分子的识别并促进其装载到多囊泡体(MVB)中。SUMO修饰的hnRNPA2B1通过识别特定的microRNA(miRNA)将生物活性分子选择性地包装到EV中。SUMO修饰在自噬相关5(ATG5)的协助下将α-突触核蛋白包埋到EV中，这表明SUMO修饰是将分子分类到EV中的重要调节剂。但是，触发SUMO修饰诱导EV包装的调节剂和机制尚不清楚。长非编码RNA(lncRNA)，定义为一系列长度超过200-nt的RNA，在肿瘤进展中起重要作用。在本研究中，作者鉴定了一个lncRNA SNHG16，称为EV介导的淋巴结相关转录本1(ELNAT1)，其在BCa分泌的EV中上调，并与LN转移呈正相关。ELNAT1介导的泛素载体蛋白9(UBC9)的过表达促进了hnRNPA1(hnRNPA1K113)上赖氨酸113的SUMO修饰，从而增强了ELNAT1包装到EV中的能力，从而在表观遗传层面激活SOX18转录以诱导肿瘤淋巴管生成和LN转移。此外，与尿液细胞学检查和荧光原位杂交(FISH)相比，EV介导的ELNAT1对BCa LN转移的诊断效率明显更高。这些发现证明了EV介导的ELNAT1 / UBC9 / SOX18调节轴促进SUMO修饰依赖性淋巴管生成和BCA的LN转移的分子机制，表明ELNAT1是BCa LN转移的可行治疗靶标。